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LarO papel das variantes do gene APOL1 na doença renal: perguntas e respostas com Madhav Menon e Shuta Ishibe
Jul 09, 2023
Estima-se que mais de um em cada sete adultos nos EUA – ou 14% – tenha doença renal, na qual os rins perdem a capacidade de filtrar resíduos e toxinas do sangue. Quando os rins de uma pessoa param de funcionar, tratamentos como diálise ou transplante renal são necessários para permanecer viva. Embora o diabetes e a hipertensão sejam fatores de risco para o desenvolvimento da doença, a genética também desempenha um papel.
Madhav Menon, MD, professor associado de medicina (nefrologia), da Escola de Medicina de Yale, e Shuta Ishibe, MD, professor de medicina (nefrologia), estão investigando a ligação entre o gene da apolipoproteína L1 (APOL1) e a doença renal. Abaixo, eles discutem as disparidades de saúde causadas por esta predisposição genética, suas recentes descobertas e o futuro do tratamento de doenças renais.
Madhav Menon : Nos Estados Unidos, as pessoas de ascendência africana correm um risco desproporcional de doença renal. Como sabemos disso? Pessoas de ascendência africana representam 12% a 13% da população em geral, mas representam 35% da população em diálise com insuficiência renal irreversível. Isto sugere que eles têm um risco aumentado de doença renal. Já sabemos há algum tempo que esse risco de doença renal tem um agrupamento familiar porque nem sempre é explicado pela hipertensão, diabetes ou mesmo pelo nível socioeconômico. Tudo isso aponta para uma predisposição genética.
Shuta Ishibe : Esta disparidade significativa na saúde é parcialmente atribuída a mutações no APOL1, que foram descobertas há pouco mais de uma década. Para obter uma compreensão abrangente da patobiologia desta doença e avançar na pesquisa, Madhav e eu estamos colaborando para aprender mais sobre como as variantes do APOL1 aumentam o risco de doença renal.
Menon: Estudamos recentemente uma coorte de pacientes transplantados para ver se havia uma associação entre ter essas variantes do APOL1 em pessoas que receberam transplantes e a falência do rim transplantado. Descobrimos que os receptores de transplante que tinham a mutação pareciam ter um risco aumentado de perder o enxerto renal. Isto deu um novo rumo a esta pesquisa porque sugeriria que existe um risco de aumento da perda do enxerto associado à pessoa que recebe o transplante, além do próprio rim doado.
Descobrimos que as pessoas com variantes APOL1 não só apresentam um risco aumentado de falência do enxerto, mas também um risco aumentado de rejeição aguda do enxerto. Em seguida, focamos nas células do sistema imunológico, células que mediariam essa rejeição do rim transplantado em receptores de transplante com variantes do APOL1. Estudámos os seus linfócitos, um tipo de glóbulo branco que medeia a rejeição, e mostrámos que o APOL1 pode fazer com que estas células específicas sejam ativadas – aceleradas – levando-as a atacar e rejeitar um rim que reconhecem como estranho. Então, trouxemos à tona um novo papel do APOL1 em outras células além das células renais.
Ishiba : A compreensão limitada do processo desta doença tem dificultado novos tratamentos, especialmente devido à falta de modelos animais adequados para estudo. Para resolver esse problema, criamos com sucesso um modelo de camundongo que expressa níveis fisiológicos de variantes humanas do APOL1.
Quando expostos a um agente inflamatório, o interferon, esses camundongos apresentam perda significativa de proteínas na urina e desenvolvem características renais como as observadas na glomeruloesclerose segmentar e focal humana, uma doença na qual o rim fica com cicatrizes. Através de nossas investigações envolvendo dados humanos, observamos que o sistema imunológico, além das células renais, pode contribuir significativamente para o processo desta doença. Nossa hipótese sugere que células imunes específicas em indivíduos portadores de alelos de risco APOL1 G1/G2 liberam níveis mais elevados de interferon e/ou outros mediadores, levando a danos na barreira de filtração renal.
Menon: Aprender mais sobre o APOL1 aumentará a nossa compreensão das doenças renais em todas as pessoas e, especificamente, das doenças renais em pessoas de ascendência africana. Também nos permitirá compreender melhor a rejeição de órgãos, especialmente do rim transplantado. É importante que a comunidade renal seja capaz de classificar quais pessoas que têm essas variantes podem doar um rim com segurança e o que devem fazer depois de doarem. Por exemplo, deveriam restringir o sal? Eles deveriam tomar remédios para pressão arterial? Nosso trabalho terá impactos múltiplos e importantes.
Estima-se que mais de um em cada sete adultos nos EUA – ou 14% – tenha doença renal, na qual os rins perdem a capacidade de filtrar resíduos e toxinas do sangue. Quando os rins de uma pessoa param de funcionar, tratamentos como diálise ou transplante renal são necessários para permanecer viva. Embora o diabetes e a hipertensão sejam fatores de risco para o desenvolvimento da doença, a genética também desempenha um papel.
Madhav Menon, MD, professor associado de medicina (nefrologia), da Escola de Medicina de Yale, e Shuta Ishibe, MD, professor de medicina (nefrologia), estão investigando a ligação entre o gene da apolipoproteína L1 (APOL1) e a doença renal. Abaixo, eles discutem as disparidades de saúde causadas por esta predisposição genética, suas recentes descobertas e o futuro do tratamento de doenças renais.
Madhav Menon : Nos Estados Unidos, as pessoas de ascendência africana correm um risco desproporcional de doença renal. Como sabemos disso? Pessoas de ascendência africana representam 12% a 13% da população em geral, mas representam 35% da população em diálise com insuficiência renal irreversível. Isto sugere que eles têm um risco aumentado de doença renal. Já sabemos há algum tempo que esse risco de doença renal tem um agrupamento familiar porque nem sempre é explicado pela hipertensão, diabetes ou mesmo pelo nível socioeconômico. Tudo isso aponta para uma predisposição genética.
Shuta Ishibe : Esta disparidade significativa na saúde é parcialmente atribuída a mutações no APOL1, que foram descobertas há pouco mais de uma década. Para obter uma compreensão abrangente da patobiologia desta doença e avançar na pesquisa, Madhav e eu estamos colaborando para aprender mais sobre como as variantes do APOL1 aumentam o risco de doença renal.
Menon: Estudamos recentemente uma coorte de pacientes transplantados para ver se havia uma associação entre ter essas variantes do APOL1 em pessoas que receberam transplantes e a falência do rim transplantado. Descobrimos que os receptores de transplante que tinham a mutação pareciam ter um risco aumentado de perder o enxerto renal. Isto deu um novo rumo a esta pesquisa porque sugeriria que existe um risco de aumento da perda do enxerto associado à pessoa que recebe o transplante, além do próprio rim doado.
Descobrimos que as pessoas com variantes APOL1 não só apresentam um risco aumentado de falência do enxerto, mas também um risco aumentado de rejeição aguda do enxerto. Em seguida, focamos nas células do sistema imunológico, células que mediariam essa rejeição do rim transplantado em receptores de transplante com variantes do APOL1. Estudámos os seus linfócitos, um tipo de glóbulo branco que medeia a rejeição, e mostrámos que o APOL1 pode fazer com que estas células específicas sejam ativadas – aceleradas – levando-as a atacar e rejeitar um rim que reconhecem como estranho. Então, trouxemos à tona um novo papel do APOL1 em outras células além das células renais.
Ishiba : A compreensão limitada do processo desta doença tem dificultado novos tratamentos, especialmente devido à falta de modelos animais adequados para estudo. Para resolver esse problema, criamos com sucesso um modelo de camundongo que expressa níveis fisiológicos de variantes humanas do APOL1.
Quando expostos a um agente inflamatório, o interferon, esses camundongos apresentam perda significativa de proteínas na urina e desenvolvem características renais como as observadas na glomeruloesclerose segmentar e focal humana, uma doença na qual o rim fica com cicatrizes. Através de nossas investigações envolvendo dados humanos, observamos que o sistema imunológico, além das células renais, pode contribuir significativamente para o processo desta doença. Nossa hipótese sugere que células imunes específicas em indivíduos portadores de alelos de risco APOL1 G1/G2 liberam níveis mais elevados de interferon e/ou outros mediadores, levando a danos na barreira de filtração renal.
Menon: Aprender mais sobre o APOL1 aumentará a nossa compreensão das doenças renais em todas as pessoas e, especificamente, das doenças renais em pessoas de ascendência africana. Também nos permitirá compreender melhor a rejeição de órgãos, especialmente do rim transplantado. É importante que a comunidade renal seja capaz de classificar quais pessoas que têm essas variantes podem doar um rim com segurança e o que devem fazer depois de doarem. Por exemplo, deveriam restringir o sal? Eles deveriam tomar remédios para pressão arterial? Nosso trabalho terá impactos múltiplos e importantes.